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2016 CSH-AASLD及CSH-EASL肝病联合学术会议纪要
发布时间:2016-06-30 09:11 来源:中华医学会肝病学分会 作者:中华医学会肝病学分会 阅读量:
       由中华医学会肝病学分会(CSH)、美国肝病研究学会(AASLD)、欧洲肝脏研究学会(EASL)联合举办的第二届CSH-AASLD及第三届CSH-EASL肝病联合学术会议于2016年6月17日至18日在北京昆泰酒店成功举行,有700多位国内外知名学者、国内青年学者、学生和代表参加本次会议。本次大会围绕乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病(包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎)、原发性肝癌、肝硬化门脉高压、肝移植、临床试验的实践、科研论文的写作与发表等方面进行了深入的交流。青年学者就自己所从事的基础或临床研究做了精彩的报告,并接受了国内外知名专家的点评,获益匪浅,极大地推动了青年学者的培养和成长。来自AASLD与EASL的知名专家、教授就2015年AASLD、2016年EASL肝病年会中的精华、亮点及新的专家共识做了精彩的报告,会场学术气氛浓厚,得到参会专家、代表一致好评。现将本次会议主要内容介绍如下:
       一、观察性研究:研究设计中的标准与创新
       讲者:Rohit Loomba教授
       题目:观察性研究:研究设计中的标准与创新
       内容:Rohit Loomba教授来自加州大学圣地亚哥分校非酒精性肝病研究中心。他首先根据循证依据的强弱介绍了临床研究的类型,包括随机对照试验、荟萃分析、随机安慰剂对照试验、前瞻性队列研究、病例-对照研究、成组病例研究和观点、病例报告;随后分别举例介绍了各类研究的临床应用与偏倚观察性研究的类型,包括病例-对照研究,横断面研究,纵向研究和队列研究。 Loomba教授指出设计良好的观察性研究对临床实践意义重大,研究目的、假设、设计及人群的一致性是观察性研究的关键。最后,Loomba教授介绍了STROBE指南,即为开展观察性研究的流行病学家、方法学家、统计学家、研究者及杂志编辑提出的国际化合作倡议,共同的目标是加强流行病学观察性研究报道。
       二、临床研究的原则与方法概述
       讲者:Timothy Morgan教授
       题目:设计临床实验
       内容:Timothy Morgan教授按照研究问题、文献综述、确定假说、结局/终点、统计支持、纳入/排除标准、治疗、数据收集、伦理学、伦理委员会审查、研究团队、患者入组和 数据采集、研究的安全性、研究结束数据分析的顺序依次展开,介绍了临床研究的原则、相关资料查找方式,并结合自己的经验提出了建议。
       关于“研究问题”,Morgan教授指出,这是开始临床研究前的最重要环节,需要思考两个问题:1)你的问题是否有价值?2)该问题的答案是否能改善患者的临床结局或提高医疗护理水平?关于“文献综述”,需要回答四个问题:1)是否已经有人回答了该问题?2)为题的哪些方面还没有答案?3)问题的答案是否会使患者受益?4)问题的可行性?在讲到“研究结束:数据分析”时,他强调,需要修正错误和缺失的数据,考虑隐藏的偏倚(包括数据缺失/患者失访和药物的不良反应)、邀请统计学家进行合理的分析(参照原始方案中描述的方法),并确定假设被证实还是被否认。
       最后,他展示了CONSORT 2010流程图,提供了临床试验报告的CONSORT清单链接,并以诙谐的语言为学者们发表科研论文加油打气!
       三、Hepatology杂志副主编介绍论文发表技巧
       讲者:Garcia-Tsao教授
       题目:将论文发表
       内容:Garcia-Tsao主要研究方向为肝硬化并发症,特别是静脉曲张,静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征。Tsao教授认为,论文发表其实没有很多注意事项,核心是研究本身,这直接影响论文发表成功与否。首先,研究者必须要做的是拥有一个设计合理且在进行中的试验。一旦获得了好的试验,取得了好的研究结果,就可以开始撰写论文了。需要提醒大家的是,论文撰写需要以最简洁明了的方式表达研究目的、研究假设、以及用非常清晰的方式描述方法和结果,最后再用讨论结束全文。
       如果论文表达非常清晰且传递了重要的信息,那么,论文就有可能在具有高影响力的杂志上发表了,因为表述清晰和富含重要信息是直接影响论文发表的重要因素。
       在谈及期刊选择时,Garcia-Tsao教授指出应依据研究的某个特点,选择杂志。例如,一个多中心、随机、安慰剂对照试验,纳入了大量的患者,如果药物分析表明具有统计学意义而且将据此改变医疗实践,这时候可以选择一个影响力高的杂志,如《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)。如果是前瞻性试验,揭示疾病机制或证实一种新药,可能改变医疗实践,这时候可以选择一个中等影响力杂志。如果研究仅仅是描述性的,没有机制但是有一个重要的观察报告,这时候可以选择一个低影响力的杂志。
       除此之外,必须一直铭记你的读者是谁,谁将阅读这些文章。例如,研究者需要了解《新英格兰医学杂志》面向的读者。《新英格兰医学杂志》是一个关注内科学话题和兴趣的杂志,所以如果研究是一个关于内科学的高影响力的报告,那么《新英格兰医学杂志》会是一个好的选择。如果是一个基础科学研究,可以选择《自然》(Nature)杂志。对于肝脏病学领域,尤其需要注意的是,你的目标受众是基础科学和临床实践方面的肝病学家。如果论文不得不涉及外科,那么这篇文章不是非常适合在肝病学杂志发表。
       四、HBV的防治在2015 AASLD指南中的要点更新
       讲者:Anna Lok教授
       题目:乙型病毒性肝炎
       内容:作为AASLD 2017主席,美国密西根大学肝病学临床研究副主任Anna Lok教授从AASLD指南更新要点、替诺福韦酯(TDF)预防母婴传播、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)在HBeAg阳性和阴性患者的作用、抗病毒治疗减少HCC发生和新兴抗病毒和免疫调节治疗,这五个方面分别进行阐述。Lok教授指出,孕晚期服用TDF可减少高病毒血症母亲HBV母婴垂直传播;接受与未接受TDF治疗母亲出生的胎儿先天畸形频率相似。TAF与TDF治疗初治和经治HBeAg(+)或HBeAg(-)慢性乙型肝炎患者48周进行比较时,非劣性研究表明脊柱和髋部骨密度下降显著减少,sCr升高幅度显著降低,eGFR下降显著减少,肾小管功能指标改善。
       在对现有HBV方案疗效的总结中,她指出,现有方案可有效地抑制病毒、逆转肝脏纤维化/硬化,预防疾病进展至肝衰竭,但是HBsAg阴转率低、可以降低但是不能消除HCC发生。她认为,联合疗法有望获得HBV功能上的治愈,即病毒靶点治疗联合免疫控制治疗,可开启抗病毒治疗新时代。
       五、2015年AASLD肝病年会HCV精粹
       讲者:Rajender Reddy教授
       题目:丙型病毒性肝炎
       内容:Rajender Reddy教授首先回顾了HCV不同基因型在全球的分布情况,当前标准治疗的自然史和结局,与IFN治疗没有达到SVR的慢性丙型肝炎或肝硬化患者相比, 达到SVR的患者全因死亡率分别呈2.5倍及3倍下降,此外,肝脏瞬时弹性检测结果显示达到SVR12的晚期纤维化或肝硬化患者纤维化及肝硬化不同程度逆转;获得SVR患者肝细胞癌的发病率下降。成功的HCV治疗有助于改变疾病自然史。
       Reddy教授介绍了当前及下一波HCV感染的药物:DAA的作用机理,不同药物组合、疗程在不同基因型人群中开展的临床试验及取得的临床疗效及该治疗的经济负担。Reddy教授还指出,基因3型所致的治疗障碍似乎有望克服;正在评估为缩短疗程、发展“one size fits all”的治疗策略。另外,报告还指出特殊人群-失代偿肝病、急性HCV感染均可有效治疗。
       六、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)诊断及治疗进展
       讲者:Rohit Loomba教授
       题目:非酒精性脂肪性肝病
       内容:Rohit Loomba教授首先介绍了非酒精性脂肪肝的自然病史、NASH的病程,指出在美国NASH是引起肝脏疾病进展及肝硬化的主要原因。介绍了两个重要临床试验,FLINT试验(3期临床试验,评估奥贝胆酸治疗NASH的效果)及GOLDEN临床试验(Elafibranor与安慰剂治疗NASH的临床随机对照试验)。
       Loomba教授介绍了治疗NASH及肝纤维化和肝硬化的临床中发现了有价值的分子标志物。质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)在NASH试验中定量评估肝脏脂肪含量更有说服力。磁共振弹性成像技术(MRE)作为无创性定量检测肝脏纤维化是有效的,可用于NASH试验研究。
       七、AASLD2015回顾:酒精性肝病、原发性胆汁性胆管炎(PBC),原发性硬化性胆管炎(PSC), Wilson病及其它肝脏疾病
       讲者:Timothy Morgan教授
       题目:其它肝脏疾病
       内容:Timothy Morgan教授首先介绍了CTP分级A级或B级酒精性肝硬化患者每日摄入220mg锌持续3个月的临床疗效:患者血清中锌含量水平恢复正常,内毒素血症改善,数种促炎因子/促纤维化生物标记物水平改善,肝硬化相关临床参数改善。在酒精性肝炎回顾性的研究中,Morgan教授指出50%患者在入院时合并慢加急性肝衰竭,CLIF器官衰竭评分和CLIF ACLF评分分别是预测酒精性肝炎和酒精性肝炎相关ACLF死亡率最准确的预测因子。Morgan教授还介绍了中国Wilson病ATP7B突变分析的研究。在PBC的研究进展中,Morgn教授提出Bezafibrate作为治疗PBC患者瘙痒症的新型替代药物的研究,并指出ALP升高(>2.0xULN)是PBC患者高胆红素血症和临床终点的早期预测指标;随访中ALP水平升高(>2.0xULN)和/或胆红素水平>1.0xULN提示患者需要肝移植手术或死亡的风险大。在UDCA治疗PSC的长期随访随机对照临床试验中,Morgan教授指出正常的ALP水平(ALP-N)提示PSC患者长期无肝移植生存率以及总体生存率提高的趋势;给予PSC患者UDCA(13-15mg/kg/day)的治疗不能显著改善患者结局,除非患者同时伴有正常的ALP水平。
       此外,Morgan教授报告中指出,肝硬化伴有轻微肝性脑病的患者更易出现较差的模拟器测试结果和现实生活中更高的交通事故及交通违章发生率;在随访中,患者在驾驶模拟器上的表现和个人对驾驶技能的理解依然受损并保持稳定。最后,Morgan教授介绍了肝硬化需外科相关操作的患者,应用Lusutrombopag 3mg/天,连续7天,患者血小板计数增加,血小板输注减少,其相关不良事件发生率低。
       八、AASLD 2015聚焦:肝硬化和门静脉高压
       讲者:Guadalupe Garcia-Tsao教授
       题目:肝硬化和门静脉高压
       内容:Guadalupe Garcia-Tsao教授介绍了肝硬化门静脉高压的发生机制和门静脉高压治疗药物的作用机制和临床疗效及对预后的影响,包括牛磺酸、Emricasan和辛伐他汀。静脉曲张出血后使用辛伐他汀的患者再出血率未显著降低但病死率显著降低。
       Tsao教授指出:评估/治疗肝硬化患者时,应考虑患者所处的临床阶段,在代偿期肝硬化阶段,要发挥肝内机制的药物处于研究阶段,抗病毒治疗可预防失代偿和死亡,他汀类药物可能预防失代偿和死亡,不应避免使用他汀;在失代偿期肝硬化阶段,对于已发生静脉曲张出血患者的标准治疗为NSBB+EVL(其中NSBB更重要),他汀类药物可能提高该类患者的生存率;顽固性腹水患者(进一步失代偿),建议不要停用NSBB(只有低血压时-减量),可考虑TIPS治疗。
       九、肝癌与肝移植现状
       讲者:Rajender Reddy教授
       题目:肝癌与肝移植
       内容:Rajender Reddy教授指出米兰标准(1病变< 5 cm, 2-3 病变 < 3 cm)仍是筛选肝癌肝移植受体的金标准。Reddy教授分析了一项多中心5区降期方案的临床研究,结果显示应用5区降期方案,第一次降期治疗5年内44%患者治疗失败;Child评分B/C级和治疗前AFP>1000是治疗失败的显著预测因素,其中只有一个危险因素的患者5年内治疗失败率为33%,两个危险因素都有的患者2年内治疗失败率为100%。
       Reddy教授又指出HCC复发显著预测因素为微血管侵犯,移植时AFP>100以及分期>米兰标准。此外,HCC的复发率与移植前等待时间有关,等待时间<6或>18个月是已知的移植前预测HCC复发的两个因素;等待时间在“最有效点”的患者5年HCC复发风险下降60%。
       Reddy教授介绍了一种新的临床远端胆管癌(dCCA)分期系统,并介绍了用新分期系统分类的dCCA患者的生存率,生存率在不同分期(I-IV期)患者组间显示出统计学差异,并与现有的TNM分期进行了比较。 CA19-9升高与淋巴转移及不良生存率相关。
       Reddy教授最后介绍了一个基于影像学符合米兰标准(1病变<5 cm,2-3病变<3 cm)的HCC患者队列的研究,旨在开发及验证一个复发风险评分(RETREAT)。结果显示,微血管侵犯、移植时AFP、最大活性肿瘤直径(cm)+活性肿瘤个数这3个变量是预测HCC复发的关键变量。用这3个变量创建RETREAT评分并将5年复发率分为<3%(评分为0)到75%(评分>5)。RETREAT在验证队列中表现非常好,与米兰标准相比,复发风险预测也显著改善。
       Reddy教授最后总结了肝癌与肝移植在2015 AASLD肝病年会中的要点:1)为获得更好的肝移植结局,HCC降期标准需要改建;2)肝移植等待时间<6个月或>18个月预测肝移植后HCC复发,为达到最低肝癌复发,肝移植的最佳等待时间为>6个月且<18个月;3)开发一个新的肝移植后HCC复发预测直属(RETREAT);4)开发一个新的胆管癌分期系统。
       十、胆汁淤积及自身免疫性肝病
       讲者:Tom Hemming Karlsen教授
       题目:胆汁淤积与自身免疫性肝病
       内容:Tom Hemming Karlsen教授首先介绍了原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)和自身免疫性疾病的相互关系,部分患者会存在其中两种疾病,甚至三种疾病的重叠。随后,他从自身免疫性肝病的定义、如何诊断PSC和自身免疫性肝病的治疗三个方面一次展开阐述。
       关于自身免疫性肝病的治疗,他提出了六点预期治疗效果:生化和血清学改善/缓解、组织学改善/缓解、提高无移植存活率、缓解并发症(如瘙痒、疲劳)并保存生活质量,避免副作用和实现长期治疗。
       对于大家非常熟悉的熊去氧胆酸(UDCA)疗法,Karlsen教授认为UDCA疗法是获得权威认可的标准治疗,有效率高达30%-50%。演讲中,他汇总了各个国家中UDCA疗法对PBC的有效情况,并介绍了EASL和AASLD指南对其的推荐,以及相关随机对照试验情况。但是同时,他也指出UDCA疗法在PSC治疗中的效果差强人意。
       在谈及治疗自身免疫性肝病的新药研发时,Karlsen教授认为,免疫抑制/抗纤维化、阻断淋巴细胞迁移、抗生素/益生元、益生菌和胆汁酸疗法这四个方向具有前景。
       最后,Karlsen教授强调:“自身免疫性疾病呈增长趋势,免疫抑制方案对AIH有效,UDCA是治疗PBC的标准药物,不再建议使用UDCA治疗PSC,尽管仍在使用”。
       十一、中国自身免疫性肝病现状
       讲者:贾继东教授
       题目:中国自身免疫性肝病现状
       内容:贾继东教授首先介绍了中国不同肝病所占比例及亚太和欧美地区自身免疫性肝炎(AIH)的流行病学资料,并指出近年中国在AIH方面发表的文章越来越多,比较了不同国家和地区AIH的临床特点、简化评分标准和标准评分标准的诊断效率。对于AIH的免疫抑制治疗,根据患者情况,可选用泼尼松龙单药治疗和泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗方案。之后贾继东教授介绍了原发性硬化性胆管炎(PSC)的流行病学特点,中国在PSC方面发表的文章也日益增多。关于原发性胆汁性胆管炎(PBC),贾教授介绍了PBC发生机制、在中国的诊断历史和中国及欧美的PBC流行病学资料,PBC在中国南方和美国流行率较高,可使用流程图筛选可疑PBC患者。有研究资料表明,MIT3、GP210和SP100三者联合诊断PBC其敏感度为83.8%,特异度为94.7%,ARFI可帮助判断PBC分期,MRI也可帮助判断PBC患者肝纤维化程度,6个月时的生化学应答对于PBC患者预后的判断价值优于1年时的指标,3个月时的生化学应答可预测1年时的治疗效果,ALP降幅超过35.5%可预测1年时的生化学应答。目前包括中国在内的很多国家共有102项PBC相关的临床试验在进行,牛磺酸熊去氧胆酸与熊去氧胆酸(UDCA)同样有效,非诺贝特在UDCA部分应答患者中的作用也进行了研究。最后贾继东教授认为在中国仍有几个问题有待解决:1. PBC的发生机制;2. PBC流行病学情况;3. UDCA未完全应答PBC患者的治疗;4. PBC重叠AIH的诊断和标准治疗方案。
       十二、2016年EASL国际肝病会议要点
       讲者:Marco Marzioni教授
       题目:2016年EASL国际肝病会议新进展
       内容:Mazioni教授首先介绍了各个国家/地区参加EASL肝病会议的人数及占全部参会人数的比例、奖学金的设置、实践指南的更新(自身免疫性肝炎&NAFLD,2016丙型肝炎的治疗、肝脏良性肿瘤-肝脏血管疾病-肝移植)、与各学会联合研讨会、投稿与评审、会议手机APP功能设置、互动功能等内容。接下来讨论了进展期肝硬化患者的抗病毒治疗。Mazioni教授指出,DAA治疗在肝硬化患者中的总体有效性、安全性、耐受性良好;与代偿期肝硬化患者相比,失代偿期患者的病毒学应答更差,发生SAE、死亡更多;治疗MELD评分>18分的患者可能是个问题,因为这些患者治疗过程中及治疗结束12周内的死亡率更高;这一情况可能适用于移植候选名单上的患者。Mazioni教授介绍了一项Ombitasvir(OBV)/Paritaprevir(PTV)/r±Dasabuvir(DSV)±RBV的方案治疗丙型肝炎患者的安全性和有效性的真实世界研究,结果显示,OBV/PTV/r±DSV±RBV方案治疗无肝硬化的GT1/4患者的有效性高(95-100%SVR),558例患者中只有6例(1.1%)发生病毒学反弹,该治疗方案通常耐受性好,因不良反应中断治疗的发生率低。该结果确认了在既往药物试验中该方案的安全性和有效性结果。
       Mazioni介绍了一项治疗慢性乙型肝炎患者的5年随机对照研究中系统检测用瞬时弹性成像测量的肝硬度值与配对肝活检在治疗过程中的动态变化的研究,结果显示经过抗病毒治疗,大部分患者LSM数值下降(先快速变化,然后平稳下降);LSM诊断肝纤维化的表现在抗病毒治疗前后不同(不同的AUROC&不同的cut-off);治疗24周LSM下降是104周肝纤维化逆转的独立因素;一过性LSM升高需要在随访中进一步确认观察。
       Mazioni教授又分享了NAFLD的SAF评分和死亡率的41年随访研究的结果,结果显示重度SAF评分与死亡率增加相关;大部分取决于纤维化分期;纤维化分期仍是预测死亡的最强因素;对临床试验中患者的选择和治疗终点有启示意义。
       此外,在一项Mazioni教授介绍的通过抑制炎症单核细胞浸润至受损伤的肝脏,双CCR2/CCR5拮抗剂CENICEIVIROC在体内试验中减轻脂肪性肝炎和肝纤维化的研究中发现,趋化因子受体CCR2/CCR5抑制剂CVC有效阻止急慢性肝损伤动物模型中单核细胞在肝脏的浸润;在慢性肝损伤中浸润的单核细胞来源的巨噬细胞表现为促炎症的表型;在进展期脂肪性肝炎治疗性应用CVC可有效减轻肝脏炎症、气球样变和纤维化,支持CVC作为治疗NASH的潜在药物;CVC对单核细胞浸润的抑制不影响两个独立慢性肝损伤模型的修复过程和纤维化逆转。
       最后,Mazioni教授介绍了一项研发一种基于成纤维细胞生长因子19(FGF19)的新型肝脏保护分子的研究,结果显示FGF15缺乏增加高脂饮食小鼠的全身肥胖、促进脂肪变发展;FGF15/19的抗脂肪变作用可能一部分是由于其对肝细胞PPARγ2表达的调控;FGF15/19表现出对抗脂毒性的细胞保护作用,减轻软脂酸激发的ER应激反应。诱导产生的FGF19可能是对抗脂毒性的内源性细胞保护反应。研发的一种基于FGF19的新型肝细胞保护分子,称为Fibapo,保留FGF19的生物功能,改善其药代动力学性质;Fibapo改善基因或饮食诱导脂肪变模型部分肝切除后的肝脏再生;Fibapo在化学物质诱导的肝损伤和胆汁淤积模型中表现出强效肝细胞保护作用。因此,Fibapo可能成为治疗和预防脂肪变和胆汁淤积相关急性肝衰竭的有前景的药物。
       十三、现阶段丙型肝炎治疗
       讲者:魏来教授
       题目:现阶段丙型肝炎的治疗
       内容:魏教授首先对DAA的分类和具体成分进行了阐述:根据针对的不同靶点,DAA可分为几大类,针对NS3和NS4A的名称后缀为-previr,针对NS5A的名称后缀为-asvir,针对NS5B的名称后缀为-buvir,又分为核苷类和非核苷类。但目前为止,DAA在我国还没有上市,所以还没有确定的中文名称。
       魏教授接下来从抗病毒有效性、耐药、泛基因型、不良事件、药物间相互作用5个方面考量,提出核苷类NS5B与第二代NS5A联合应用是最佳组合。Ledipasvir/ Sofosbuvir±利巴韦林治疗基因1型初治患者效果较好,对于非洲裔、FIB-4分值>3.25者、治疗4周时HCVRNA≥15IU/ml者,联合利巴韦林的方案SVR率更高(Backus LI, et al. AASLD 2015. Abstract 93)。HCV–TARGET研究结果显示:Ledipasvir/ Sofosbuvir方案不论是否联合利巴韦林,SVR12率都大于90%(Terrault N, et al. AASLD 2015. Abstract 94)。                    ASTRAL-1研究结果显示:Sofosbuvir/ Velpatasvir 方案对于1、2、4、5、6基因型患者的SVR12率在97-100%,是否有肝硬化、是否初治、是否有基线NS5A 耐药相关变异株不影响SVR率(Feld JJ, et al. AASLD 2015. Abstract LB - 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2015)。ALLY-3+研究结果显示:DCV + SOF + RBV治疗基因3型进展期肝病患者效果也不错,相对而言,肝硬化患者的SVR率稍低(Leroy V, et al. AASLD 2015. Abstract LB - 3)。
       魏教授又提到另外一种方案是第二代NS3、第二代NS5A与非核苷类NS5B联合。TURQUOISE II研究结果显示:Paritaprevir /r/Ombitasvir,  Dasabuvir +利巴韦林治疗基因1型患者有效,疗程延长至24周与治疗12周相比,复发更少(Poordad F, et al al. N Engl J Med. 2014;370:1973 - 1982)。
       第三种方案是第二代NS3与第二代NS5A联合。Daclatasvir +  Asunaprevir治疗干扰素(±利巴韦林)不适用/不耐受的基因1b型非日本裔亚洲患者,总体SVR24率为91%,是否有肝硬化、IL28B GT、基线HCVRNA水平、性别、年龄、这些会影响干扰素疗效的因素并不影响此治疗方案的SVR24率,而有基线NS5A 耐药相关变异株的患者SVR24率明显下降(42% vs. 99%),所以建议基线筛选NS5A突变(Wei L, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2016,DOI: 10.1111/jgh.13379)。另一项台湾研究的初步结果显示:Danoprevir + Radidasvir治疗基因1型初治无肝硬化患者,RVR8率为100%,治疗12周结束时应答率也为100%(Ming- Lung Yu et al.2016 APASL STC on Hepatitis C Abstract O- 009)。
       魏教授总结了利巴韦林在DAA治疗方案中的作用。DCV + SOF方案不必加用利巴韦林;对有肝硬化的基因1型初治患者,Ledipasvir/ Sofosbuvir方案再加用利巴韦林可以进一步提高SVR率(Zeuzem S, et al. AASLD 2015. Abstract 91)。Elbasvir/ Grazoprevir治疗基因1型患者,如果存在基线NS5A 耐药相关变异株,SVR率偏低,加用利巴韦林并延长疗程可以提高SVR率(Jacobson IM, et al. AASLD 2015. Abstract LB- 22)。
        最后,魏教授对长期预后进行了总结,提出延迟抗病毒治疗会增加肝脏并发症发生及死亡率。有一项研究结果显示随着DAA治疗清除HCV,观察到超出预期的肝癌复发现象,目前尚不能确定DAA的应用与肝癌复发率升高之间有无因果关系(Reig M, et al. J Hepatol. 2016 Apr 12. pii: S0168-8278(16)30113 -1)。另有研究显示,含干扰素的治疗组肝癌发生率低于不含干扰素的治疗组(Toyoda H, et al. Hepatology. 2016 May 2. doi: 10.1002/hep.28632)。
 魏教授的报告要点总结如下:1)DAA治疗带来更高的SVR,副作用少,对初治患者和经治患者、肝硬化和非肝硬化患者均如此,临床试验数据和真实世界数据一致。2)基因1型,尤其是1b型在全世界和中国都是最多见的。而泛基因型DAA会给治疗多种基因型的患者带来更多便利。3)利巴韦林可以减少耐药,缩短疗程,提高SVR率,但同时也增加了服药负担和不良反应。4)对于含有NS5A和/或NS5B抑制剂的DAA方案,没必要进行基线耐药相关变异株检测。5)关于DAA治疗获得SVR以后的长期预后需要更多的研究。
       十四、EASL肝移植临床指南及MELD评分在欧洲肝移植器官分配中的应用
       讲者:Frederik Nevens教授
       题目:EASL肝移植临床指南
       内容:Frederik Nevens教授从肝移植前评估、增加的肝脏捐献者途径和肝移植术后的结局三个方面分别对EASL临床指南加以说明。
       关于供肝来源,EASL指南增加了多个途径,以提高器官捐献率:1)循环衰竭后的肝脏捐献;2)老年患者供肝;3)脂肪变供肝(脂肪变性<30%的肝脏为较为合适的供肝);4)HBcAg阳性的供肝(HBsAg阳性且抗-HBc/抗-HBs阳性为合适的供肝,但需预防性给予拉米夫定治疗);5)可以接受原发性颅内恶性肿瘤的患者为供体,除非血脑屏障的完整性被破坏。
       对于肝脏移植患者的结局,Nevens教授指出肝移植术后患者的生存率令人满意,包括依据Milan标准进行肝移植的HCC患者的生存率。通过关注心血管事件和新发肿瘤的相关死亡率可提高患者长期生存率。
       此外,Nevens教授强调:既往被称为“边缘”捐献者(DCD、高龄及脂肪变)可以扩大供体库(循环衰竭、高龄和脂肪变的供肝),体外灌注设备可能有所帮助。
       Frederik Nevens教授指出,欧洲不是一个国家,欧洲北部与南部肝移植患者的主要病因可能不同。据Nevens教授介绍,肝移植是治疗终末期肝病的有效手段,目前在欧洲肝移植的主要指征是肝细胞癌。肝硬化疾病的病因学多样,例如在法国和比利时,最初的肝脏疾病绝大多数是由酒精性肝脏疾病引起,丙型肝炎也是一个主要原因,脂肪性肝病现在也越来越多。
       肝移植等待列表的器官分配优先权过去是基于等待时间和肝病的严重度。目前,MELD(终末期肝病模型)评分已经被用于评估等待肝移植患者的器官分配优先权。与美国一样,欧洲的大部分肝脏移植中心也正使用MELD评分系统,以给予在肝移植等待列表上的患者器官分配优先权。MELD是一个基于客观标志物的模型,包括胆红素、凝血功能和肾功能。这意味着存在最高死亡风险的患者将获得器官分配优先权,而在移植名单上的等待时间相对没那么重要。这与其他器官移植患者(如肾脏、心脏和肺脏)相反,例如其他器官移植等待列表上的患者等候时间更重要。这是一个相当公平的系统,使能从移植中最大获益的患者享有器官分配优先权。
       然而,MELD评分系统存在一些问题,如其最初是用于肝硬化患者,而很多时候移植的原因是多样的,而并非是肝硬化。Nevens教授指出,如今在欧洲肝移植的主要原因是肝癌,所以欧洲有一个完善的系统,称为“adapted MELD”,原发性肝癌患者(约占全部候选患者的20%)能获得额外的分数。否则肝癌患者将获得更低的MELD评分。
       Nevens教授认为,总体而言,基于MELD系统,最严重的肝病患者保持在肝移植等待列表名单顶端。
       十五、中国的肝移植状和展望
       讲者:卢实春教授
       题目:中国的肝移植现状和展望
       内容:中国肝移植现状:截至2016年4月7日,全国共有86家医疗机构具备肝脏移植资质,其中10家单位年均开展肝脏移植例数达到100例以上。根据中国肝脏移植注册系统(CLTR)的记录,1980年至2015年的35年间,全国累计实施各种类型的肝脏移植逾30000例,居世界第二位,仅次于美国。2010年至2016年4月7日,全国共登记实施肝移植6484例,其中成人肝移植5105例,小儿肝移植1372例,41.2%的移植病例为原发性肝癌,其中90%是乙肝相关肝细胞癌;而2010年至2016年登记肝移植术后移植物1、3、5年累积生存率分别为83.2%,74.3%和68.6%。
        目前我国主流常用的乙肝复发预防方案为核苷类似物加小剂量 HBIG ,其5年复发率<5%;单用新一代核苷类似物疗效待评价;乙肝疫苗主动免疫重建已显示出临床前景,但成功率仅在25%~30%,有待进一步提高。
       肝移植标准主要是米兰标准、匹兹堡标准和UCSF标准。我国学者也提出了杭州标准,上海标准等。
       中国肝移植展望:卢教授认为其主要发展方向有三:1.进一步拓展供体来源;2.肝移植术式创新和技术优化;3.在肝移植领域实践精准外科3.扩充肝移植供体来源方面,在近6年中,公民逝世后器官捐献肝移植数量逐年持续增长,在2015年达到2153例;另外,可继续开展活体肝移植、拓展应用脂肪变肝脏等边缘供肝。肝移植术式创新和技术优化方面,包括开展体外肝切除+自体肝移植、双供肝活体肝移植、辅助原位部分活体肝移植等。精准外科包括3D功能器官打印,干细胞器官再生等以再生医学和组织工程为特征的再生外科技术是今后发展的方向之一。
                                                               记录:陈煜 教授  高珊 博士
                                                               审核:段钟平 教授
                                                               2016年6月20日